Persistencia a largo plazo de agentes biológicos en el tratamiento de pacientes con Artritis Reumatoidea: una revisión sistemática de la literatura / Long-term persistence of biological agents in the treatment of patients with Rheumatoid Arthritis: a systematic literature review

La persistencia en el tratamiento es un marcador subrogante de éxito de tratamiento a largo plazo. Objetivo: Evaluar la persistencia de los agentes biológicos utilizados para el tratamiento de pacientes con artritis reumatoidea (AR) a un tiempo de 5 años y determinar las principales causas asociadas a persistencia o discontinuación. Material y métodos: Se realizó una revisión sistemática de la literatura (RSL), según las recomendaciones PRISMA, en las bases de datos Pubmed, Cochrane y Lilacs, y estudios presentados en los congresos ACR, EULAR, PANLAR (2018/2019) hasta Enero 2020. Dos revisoras independientes, evaluaron todas las publicaciones identificadas, por título y abstract y por full text, de acuerdo a la metodología PICO. Los criterios de elegibilidad fueron estudios de pacientes ≥ 18 años con diagnóstico de AR, en tratamiento con agentes biológicos, que midieran persistencia/discontinuación en un período de tiempo igual o superior a 5 años y que estuvieran en idioma inglés o español. En el caso de falta de acuerdo entre las dos revisoras, un tercer revisor fue consultado. La información extraída fue analizada mediante estadística descriptiva, se calculó el porcentaje promedio de persistencia de cada agente biológico a los 5 años. Resultados: Se seleccionaron 56 artículos luego de la remoción de los duplicados y de la exclusión por título/abstract, y por full text. De ellos 13, eran fase de extensión a largo plazo de estudios randomizados controlados, 15 cohortes retrospectivas, 18 cohortes prospectivas y 10 cohortes retro-prospectivas y correspondían a un total de 72177 (rango: 79-10396) pacientes con AR, con una edad media 53.8 años ± 12.1, 78.2% de sexo femenino y un tiempo promedio de evolución de la AR de 9.7 años ± 8.4. En 33.9% de los estudios, la terapia biológica estaba combinada con drogas modificadoras de la AR convencionales (DMARs-c), en 3.6% en monoterapia, 48.2% ambas modalidades y en 14.3% no informaba. Un estudio fue realizado en 1° línea (metotrexato näive), 29 estudios en 2° línea (respuesta inadecuada a MTX y/o DMARs-c), 5 en 3° línea (respuesta inadecuada a DMARs biológicas-b-), 12 en ≥2° línea terapéutica y en 9 no especificaban. En 30 estudios que evaluaron 2° línea terapéutica, la mayor persistencia correspondió a tocilizumab (TCZ) 66.41% (IC95% 57.8-79.94), abatacept (ABA) 57.91% (IC95% 50.96-64.87) y golimumab (GOL) 54.38% (IC95% 48.58-60.19). Y 10 estudios, en los cuales el DMAR-b había sido analizado en 3° línea terapéutica, las mayores tasas de retención correspondieron a rituximab (RTX) 61.19% (IC95% 57.53-66.22) y TCZ 61.1% (IC95% 58.81-63.32). Entre los estudios que evaluaron predictores, los más frecuentemente asociados a mayor sobrevida fueron: tratamiento combinado con DMAR-c, etanercept versus infliximab y adalimumab y 2° línea de tratamiento vs 3° o 4° línea y los asociados a menor sobrevida fueron: mayor uso de esteroides, mayor actividad basal de la enfermedad y sexo femenino. Conclusiones: En esta RSL, la persistencia de los DMAR-b a 5 años en pacientes con respuesta inadecuada a DMARs-c y DMARs-b fue numéricamente mayor para los agentes no TNFi. Y entre los TNFi, GOL presentó mayor retención en 2° línea terapéutica.

Treatment persistence is a surrogate marker for long-term treatment success. Objective: To assess the persistence of the biological agents used for treatment of patients with rheumatoid arthritis (RA) over 5 years period and to determine the main causes associated with persistence or discontinuation. Material and methods: A systematic literature review (SLR) was carried out, according to PRISMA recommendations, including Pubmed, Cochrane and Lilacs databases, and studies presented at the ACR, EULAR, PANLAR congresses (2018/2019) until January 2020. Two independent reviewers evaluated the identified publications, by title and abstract and full text, according to PICO methodology. Eligibility criteria were: studies including RA patients ≥ 18 years, treated with biological agents, which measured persistence/ discontinuation for a period of time equal to or greater than 5 years and who were in English or Spanish language. In the case of lack of agreement between the two reviewers, a third reviewer was consulted. The extracted information was analyzed using descriptive statistics, an average percentage of persistence for each biological agent at 5 years was calculated. Results: 56 articles were selected after removal of duplicates and exclusion by title/abstract, and by full text. Long-term extension phase of randomized controlled studies were 13, another 15 retrospective cohorts, 18 prospective cohorts and 10 retro-prospective cohorts and corresponded to a total of 72177 (range: 79-10396) patients with RA, with a mean age of 53.8 years ± 12.1, 78.2% female and an average RA disease duration of 9.7 years ± 8.4. In 33.9% of the studies, biological therapy was combined with conventional disease modifying anti-rheumatic drugs (c-DMARDs), in 3.6% monotherapy, 48.2% both modalities, and in 14.3% not reported. One study was in the 1st line (methotrexate näive), 29 studies in 2nd line (inadequate response to MTX and/or c-DMARDs), 5 in 3rd line (inadequate response to biological b-DMARDs), 12 in ≥2nd therapeutic line and in 9 studies did not specify this condition. In 30 studies which evaluated the 2nd therapeutic line, the highest persistence corresponded to tocilizumab (TCZ) 66.41% (95% CI 57.8-79.94), abatacept (ABA) 57.91% (95% CI 50.96-64.87) and golimumab (GOL) 54.38% (95% CI 48.58-60.19). In 10 studies, in which b-DMARD had been analyzed in 3rd therapeutic line, highest retention rates corresponded to rituximab (RTX) 61.19% (95% CI 57.53-66.22) and TCZ 61.1% (95% CI 58.81-63.32). Among studies that evaluated predictors, the most frequently associated with higher survival were: combined treatment with c-DMARD, etanercept versus infliximab and adalimumab and 2nd line of treatment vs. 3rd or 4th line whereas those associated with lower survival rates were: greater use of steroids, higher baseline disease activity, and female gender. Conclusions: In this SLR, the 5-year persistence of b-DMARD in patients with inadequate response to DMARs-c and DMARs-b was numerically greater for non-TNFi agents. And among TNFi, GOL presented a higher retention in 2nd therapeutic line.

Sexto reporte de eventos adversos con tratamientos biológicos en Argentina: Informe del registro BIOBADASAR / Sixth report of adverse events with biological treatments in Argentina: Report of the BIOBADASAR registry

Objetivo: Actualizar los resultados del registro BIOBADASAR sobre seguridad, duración y causas de interrupción del tratamiento luego de 8 años de seguimiento. Métodos: BIOBADASAR es un registro de seguridad de terapias biológicas establecido por la Sociedad Argentina de Reumatología. Se presenta la descripción de BIOBADASAR 3.0, una cohorte compuesta por 53 centros de Argentina seguidos prospectivamente desde agosto de 2010 hasta enero de 2018. Resultados: Se registraron 4656 pacientes, 6234 tratamientos [3765 casos (terapia con biológicos) y 2469 controles (terapia no biológicos)]. Se interrumpió el tratamiento en el 44,6% en los casos vs. 27,9% en los controles. Causa principal de discontinuación fue por ineficacia (40% casos vs. 32% controles). Se presentaron 3154 eventos adversos (2230 en casos vs. 924 en controles), de los cuales el 13,6% fueron graves (9,8% en casos y 3,7% en controles). El evento adverso (EA) más frecuente en ambos grupos fueron las infecciones (43,56% en casos vs. 34,31% en los controles, RR: 3,42; IC 95%: 3,02-3,88), y de ellas las de vías aéreas superiores (14,5%). Las neoplasias se presentaron en 78 casos vs. 45 en controles (RR: 1,98; IC 95%: 1,37-2,86). Conclusiones: En este sexto reporte no se observan tendencias diferentes sobre seguridad, duración y causas de interrupción del tratamiento respecto a informes previos. Las infecciones fueron el principal EA y la ineficacia, seguido por EA y la pérdida de pacientes las principales causas de suspensión del tratamiento. El advenimiento de nuevos agentes biológicos y la necesidad de control en seguridad a largo plazo, fortalece el uso de este tipo de registro.

Objective: Update the results of the BIOBADASAR registry on safety, duration and causes of treatment interruption after 8 years of follow-up. Methods: BIOBADASAR is a safety record of biological therapies established by the Argentine Society of Rheumatology. The description of BIOBADASAR 3.0 is presented, a cohort of 53 centers in Argentina followed prospectively from August 2010 to January 2018. Results: 4656 patients were registered, 6234 treatments [3765 cases (therapy with biologicals) and 2469 controls (non-biological therapy)]. Treatment was interrupted in 44.6% in cases vs. 27.9% in controls. Main cause of discontinuation was due to inefficiency (40% cases vs. 32% controls). There were 3154 adverse events (2230 in cases vs. 924 in controls), of which 13.6% were tombs (9.8% in cases and 3.7% in controls). The most frequent adverse event (AE) in both groups were infections (43.56% in cases vs. 34.31% in controls, RR: 3.42, 95% CI: 3.02-3.88), and the upper airway pathways (14.5%). Neoplasms were published in 78 cases versus 45 controls (RR: 1.98, 95% CI: 1.37-2.86). Conclusions: In this article, there are no different trends regarding safety, duration and causes of interruption of treatment compared to previous reports. Infections were the main causes of treatment discontinuation. The advent of new biological agents and the need for control over long-term security, strengthens the use of this type of registration.

First forensic records of termite activity on non-fossilized human bones in Brazil / Primeiros relatos forenses de atividade de térmitas em ossos humanos não fossilizados no Brasil

Abstract The aim of this study was to describe the first records of termite activity on non-fossilized human bones in Brazil. The cases reported in this study resulted from forensic analysis of six human skeletons found in northeastern Brazil between 2012 and 2014. Traces of tunnels and nests commonly produced by termites were found on several human bone surfaces as well as the specimens and characteristic signs of osteophagic activity. In four cases, the species were identified: Amitermes amifer Silvestri, 1901, Nasutitermes corniger (Motschulsky, 1855) (on two skeletons), and Microcerotermes indistinctus Mathews, 1977. In two other cases, the activity of termites on bone surfaces was evidenced by remains of nests and tunnels produced by these insects. At least in the samples of human remains available for this report, the number of termites collected was greater on bones found during autumn, the rainy season in the Northeast of Brazil. The human bones examined showed termites like insects with lots of strength at bone degradation, capable of continuing the process of decomposition of human remains even in completely skeletonized bodies.

Resumo O objetivo deste estudo foi descrever os primeiros relatos de atividade de térmitas em ossos humanos não fossilizados, no Brasil. Os casos relatados neste estudo resultaram da análise pericial de seis esqueletos humanos encontrados no Nordeste do Brasil, entre os anos de 2012 e 2014. Vestígios de túneis e ninhos comumente produzidos por cupins foram encontrados em várias superfícies dos ossos humanos, bem como a presença de espécimes e característicos sinais de atividade osteofágica. Em quatro casos, foram identificadas as espécies: Amitermes amifer Silvestri, 1901, Nasutitermes corniger (Motschulsky, 1855) – em duas ossadas, e Microcerotermes indistinctus Mathews, 1977. Em dois outros casos, a atividade de cupins sobre superfícies ósseas foi evidenciada pelos restos de ninhos e túneis produzidos por esses insetos. Pelo menos nas amostras de restos humanos disponíveis para o presente estudo, o número de térmitas recolhido foi maior em ossos encontrados durante o outono, a estação chuvosa no Nordeste do Brasil. Os ossos humanos analisados ​​apresentaram cupins como insetos com muita força na degradação óssea, com capacidade de prosseguir o processo de decomposição de restos humanos, mesmo em corpos completamente esqueletizados.

Características de los tratamientos biológicos en enfermedades reumáticas en Argentina: quinto informe del registro BIOBADASAR / Features of rheumatic diseases biological treatments in Argentina: BIOBADASAR fifth report

Introducción: El proyecto BIOBADASAR (Registro argentino deeventos adversos con tratamientos biológicos en reumatología)comenzó en agosto de 2010, para recabar información a largo plazosobre los eventos adversos en tratamientos biológicos en pacientescon enfermedades reumáticas en la práctica clínica cotidiana enArgentina.Pacientes y método: Se registraron datos de cada paciente,tratamientos y acontecimientos adversos relevantes o importantes.Los pacientes debían tener enfermedad diagnosticada y tratadacon un agente biológico. Cada caso se comparó con un control:un paciente con tratamiento no biológico con característicasdemográficas similares. Se analizaron los datos con análisis de lavarianza, con test de t de Student, Mann Whitney, test chi2, o testexacto de Fisher. El análisis de supervivencia de los tratamientoshasta su discontinuación o interrupción se realizó con el método deKaplan-Meier y test log-rank...

Background: BIOBADASAR (Argentine Registry of Adverse Eventsin Biological Treatments in Rheumatology) was started in August2010 to obtain long-term information of patients with rheumatic diseases,treatments and adverse events in everyday clinical practice.Patients and methods: Data on patients’ demographics,treatments and adverse events were collected. Patients had a diagnosisof a rheumatic disease and were treated with biological agent.To compare information, a control group was included, consisting ofpatients treated with similar demographic characteristics but treatedwith a non-biological agent. Data were analysed with Anova,Student´s t, Mann Whitney, chi2, Fisher´s exact tests, as appropriate.Survival analysis of treatments was performed with Kaplan-Meiercurves and log-rank test...

Prevalencia de la enfermedad de Pompe entre pacientes con elevación de creatinin-kinasa (CK) / Prevalence of Pompe diseases among patients with elevated phosphocreatine kinase

Introducción: La prevalencia exacta de la enfermedad de Pompe en lapoblación general es desconocida, y la frecuencia estimada varía entrelas diferentes formas clínicas y grupos étnicos. Existe un gran númerode pacientes con elevación de enzimas musculares que no tienen undiagnóstico definitivo. Un porcentaje de ese grupo de pacientes podríatener enfermedad de Pompe. Objetivos: 1) Determinar la prevalencia de la enfermedad de Pompeentre pacientes mayores de un año de edad, con elevación persistente de creatin-kinasa (CK) de causa desconocida. 2) Describir las manifestaciones clínicas y demográficas de los pacientes con CPK elevada. Materiales y métodos: Se incluyeron a todos los pacientes con aumentode CK en sangre, definida como la detección de al menos un valor >500 UI/L y otro mayor de 200 UI/L, durante un período mínimode 1 año, entre los años 2010-2013, tomados de la base de datos dellaboratorio del Hospital Italiano de Buenos Aires. Se excluyeron a lospacientes bajo tratamiento actual con agentes hipolipemiantes; pacientestratados con agentes hipolipemiantes, en quienes la CK no senormalizó luego de suspender el tratamiento; pacientes tratados conagentes hipolipemiantes que interrumpieron el tratamiento durante untiempo menor de 9 meses antes del período de inclusión y pacientescon enfermedad muscular inflamatoria (pacientes con criterios diagnósticos probables o definidos de Bohan & Peter). Los pacientes condiagnóstico probable de miositis por cuerpo de inclusión (biopsia notípica) podían ser incluidos. Se les realizó evaluación clínica (mediciónde la fuerza muscular), cuestionario sobre síntomas musculares y se lesextrajo sangre para test enzimático en papel de filtro para enfermedadde Pompe.

Introduction: The exact prevalence of Pompe disease in the generalpopulation is unknown, and the estimated frequency varies among differentethnic groups and clinical forms. A large number of patients withelevated muscle enzymes do not have a definitive diagnosis. A significant percentage of these patients may have a Pompe disease. Objectives: To determine the prevalence of Pompe disease among patients with persistently elevated CK (over one year) of unknown cause.To describe the demographic and clinical manifestations of the patients with elevated CK. Patients and methods: We included all patients with increased bloodCK, defined as a value >500 IU/L and another greater than 200 IU/L forat least 1 year between 2010 and 2013. Patients were selected fromthe database of the laboratory of the Italian Hospital of Buenos Aires. Weexcluded patients under current treatment with lipid-lowering agents; patients who have been treated with lipid-lowering agents, in whom CPK has not normalized after discontinuation of therapy; patients whohave been treated with lipid-lowering agents and discontinued for atime less than 9 months before the inclusion period and patients with inflammatory muscle disease: patients with probable or definite criteriadiagnoses (Bohan & Peter criteria). Patients with a diagnosis of probableinclusion body myositis (not typical biopsy) were included. Patients underwent clinical evaluation (measurement of muscle strength), muscle symptoms questionnaire and had blood taken for enzyme test on filter paper for Pompe disease.

Tercer reporte de eventos adversos con tratamientos biológicos en Argentina. Informe de registro biobadasar / Thrid report of adverse events with biologics in Argentina. Report from biobadasar registry

Introducción: BIOBADASAR (Registro Argentino de Eventos Adversos con Tratamientos Biológicos en Reumatología) comenzó en agosto de 2010. La importancia de este registro es mostrar datos locales que, probablemente, puedan diferir de otros registros. El objetivo es comunicar los resultados del tercer reporte de BIOBADASAR. Métodos: Todos los pacientes con enfermedades reumáticas que requirieron tratamiento con agentes biológicos y pacientes controles sin estos tratamientos fueron incluidos en la base de datos provenientes de 32 centros participando a lo largo de la Argentina. Tres áreas de datos son analizados: características de los pacientes, tratamientos y eventos adversos...

Introduction: BIOBADASAR (Argentine Registry of Adverse Events with Biological Treatments in Rheumatology) began in August 2010. The importance of this registry is to show local data that may probably differ from other registries. The objective is to communicate the results of the third BIOBADASAR report. Methods: All patients with rheumatic diseases who required treatment with biological agents and control patients without these treatments were included in the database from 32 participating centers throughout Argentina. Three areas of data are analyzed: patient characteristics, treatments and adverse events...

Validación de una versión argentina del Health Assessment Questionnaire-II (HAQ-II) / Validation of an Argentine version of the Health Assessment Questionnaire-II (HAQ-II)

La versión argentina de Health Assessment Questionnaire (HAQ-A) es un instrumento útil para documentar el estado clínico, la evolución y el pronóstico funcional de nuestros pacientes con Artritis Reumatoidea (AR). Sin embargo, presenta algunas limitaciones. Esto dio lugar a una versión más simple: el HAQ-II, el cual consta de 10 preguntas. Nuestro objetivo fue determinar la reproducibilidad y validez de una versión argentina del HAQ-II en pacientes con AR. Material y métodos: Se incluyeron pacientes consecutivos con diagnóstico de AR (ACR ‘87) de 4 centros reumatológicos de Argentina. La versión original del HAQ-II fue traducida por 3 reumatólogos argentinos y retraducida al inglés por un individuo bilingüe no relacionado. La reproducibilidad del cuestionario fue evaluada en el 30% de los pacientes con un segundo cuestionario completado dentro de los 3 a 7 días de la primera visita. La validez constructiva fue evaluada comparando el HAQ-II con parámetros clásicos de actividad de la enfermedad, capacidad funcional y compromiso radiológico (medido por el método de Sharp van der Heijde). Se evaluó también el tiempo y dificultad para realizarlo, así como la confiabilidad y correlación con HAQ-A. Resultados: 97 pacientes fueron incluidos, de los cuales el 82% eran mujeres, 95% seropositivas para factor reumatoideo, 87% erosivas y 22% nodulares. La reproducibilidad del HAQ-II fue buena (r=0,94). En la correlación intraítem se halló una única redundancia (entre la pregunta 8 y 9 (r=0,92)), por este motivo la pregunta 8 fue reemplazada manteniendo excelente correlación con la versión original (r=0,99). El HAQ-II tuvo buena correlación con EVA (escala visual análoga) para dolor, EVA para actividad y articulaciones dolorosas; regular correlación con recuento de articulaciones inflamadas, menor nivel educativo y eritrosedimentación (ERS). No se observó correlación con daño radiológico.

Primer reporte de eventos adversos de tratamientos biológicos en Argentina. Informe de Registro BIOBADASAR / First report of adverse events for biologic treatments in Argentine. BIOBADASAR Register

Introducción: En la actualidad existe gran cantidad de pacientes sometidos a tratamiento con agentes biológicos en enfermedades reumatológicas y se desconocen los efectos adversos predominantes, así como la eficacia y tasa de discontinuación de nuestros pacientes en dichos tratamientos. Objetivo: Comunicar los primeros resultados de BIOBADASAR, Registro Argentino de Acontecimientos Adversos ocasionados por el Uso de Agentes Biológicos en Reumatología. Métodos: Participan del registro 56 centros de Reumatología de Argentina. Se requiere el ingreso de un paciente no tratado con agentes biológicos por cada paciente expuesto ingresado en el registro. Datosdesde el 1 de agosto de 2010 hasta 1 abril 2011. Las variables categóricasse calcularon con chi cuadrado y las continuas con T student. Se calcularon porcentajes de incidencia y por persona/año. Resultados: Se incorporaron 966 pacientes (1132 tratamientos). Mujeres 763 (79%) y hombres 203 (21%). La edad media fue 52 años (3-88); 543 pacientes (56%) fueron tratados con agentes biológicos (casos) y 423 (44%) fueron no tratados con agentes biológicos (controles). 786 pacientes tenían artritis reumatoidea (81,4%) y 79 artritis psoriásica (8,2%), entre otros diagnósticos. La media de tiempo de evolución de enfermedad fue 11 años para los casos y 8,25 años para los controles. El fármaco biológico más utilizado fue el etanercept con 348 tratamientos (50%) y una supervivencia al tratamiento en años cuya media fue 2,90 seguido por el adalimumab con 158 tratamientos (22,7%) y una supervivencia al tratamiento en años cuya media fue 2,15. La causa más frecuente de interrupción de tratamiento en los casos fue ineficacia (42,1%) seguido por eventos adversos (32%).

Effect of epithelial debridement on human cornea proteoglycans

Corneal transparency is attributed to the regular spacing and diameter of collagen fibrils, and proteoglycans may play a role in fibrillogenesis and matrix assembly. Corneal scar tissue is opaque and this opacity is explained by decreased ultrastructural order that may be related to proteoglycan composition. Thus, the objectives of the present study were to characterize the proteoglycans synthesized by human corneal explants and to investigate the effect of mechanical epithelial debridement. Human corneas unsuitable for transplants were immersed in F-12 culture medium and maintained under tissue culture conditions. The proteoglycans synthesized in 24 h were labeled metabolically by the addition of 35S-sulfate to the medium. These compounds were extracted by 4 M GuHCl and identified by a combination of agarose gel electrophoresis, enzymatic degradation with protease and mucopolysaccharidases, and immunoblotting. Decorin was identified as the main dermatan sulfate proteoglycan and keratan sulfate proteoglycans were also prominent components. When the glycosaminoglycan side chains were analyzed, only keratan sulfate and dermatan sulfate were detected (~50 percent each). Nevertheless, when these compounds were 35S-labeled metabolically, the label in dermatan sulfate was greater than in keratan sulfate, suggesting a lower synthesis rate for keratan sulfate. 35S-Heparan sulfate also appeared. The removal of the epithelial layer caused a decrease in heparan sulfate labeling and induced the synthesis of dermatan sulfate by the stroma. The increased deposit of dermatan sulfate proteoglycans in the stroma suggests a functional relationship between epithelium and stroma that could be related to the corneal opacity that may appear after epithelial cell debridement

Toxoplasmose ocular em Venda Nova do Imigrante, ES, Brasil / Ocular toxoplasmosis at Venda Nova do Imigrante, ES, Brasil

Realizamos um estudo amostral populacional para melhor conhecer a prevalência de toxoplasmose ocular em Venda Nova do Imigrante, ES e compará-la co a prevalência de lesöes em outras regiöes do Brasil. De 1074 pessoas examinadas , 11.27 por cento foram diagnosticadas como portadoras de toxoplasmose ocular, baseado em achados fundoscópicos. Esta prevalência foi superior à existente nos Estados Unidos (0.6 por cento) e em Säo Paulo (9 por cento), mas inferior à de Erechin, RS (17.7 por cento). Foram encontrados quatro casos familiares (2 famílias com dois irmäos näo gêmeos e 2 famílias com casos de mäes e filhos afetados), sugerindo toxoplasmose adquirida. A acuidade visual foi igual ou inferior a 20/200 em 7 por cento dos olhos com lesöes oculares devido a presença de lesöes maculares.